“骨质疏松”治疗新时代：从理念到产品的重启

时间：2023-05-19 10:55:29 来源: 氨基观察

在老年人身上，通常存在这样一个谜团：

一开始，可能只有腰部有轻微疼痛的症状；但随后，病情逐步加重，疼痛越来越难以忍受。不得已，老年人去医院寻找答案。结果让人迷惑：

腰椎骨折。

(相关资料图)

令人迷惑的点在于，老年人并未从事体力活，也未出现严重的磕碰。那么，骨折又是怎么发生的呢？

答案让人意外：骨质疏松。

原来，随着年龄的增长，骨质逐渐疏松，变得越来越脆弱。原本能够承受100斤以上的腰椎，如今可能因为一个“踉跄”就会发生骨折。

骨质疏松并不直接致命，但却会引发骨折等极为严重的后果。一直以来，骨折都是老年人的“杀手”之一。也正因此，对于骨质疏松，我们不得不防。

在20世纪30年代以前，人们认为骨质疏松是无药可救的。当时的主流观点是，骨质疏松作为正常的衰老现象，似乎是不可逆的。

然而，事实证明，这一观点并不准确。20世纪末期，人类对于骨质疏松的认识逐步提高，新型疗法持续更迭。得益于此，年销售额超10亿美元的重磅炸弹不断涌现。

如今，骨质疏松治疗的探索还将继续。

在这场攻坚战中，国内企业也将扮演重要角色。当前，以创胜集团为首的药企，正加速引领国内骨质疏松治疗进入新时代。

/ 01 / 沉默的杀手，严峻的挑战

如果用一句话概括骨质疏松症，“沉默的杀手，严峻的挑战”最恰当不过。

“沉默”在于，你无法通过主观臆断知晓其存在，直到它并发常见的骨折。自此，挑战紧随而至，骨折不仅可能致残，极度影响患者的生活质量，更可能导致死亡。

根据国际骨质疏松症基金会数据，每年有超过890万例骨折，是由骨质疏松症引起的。这意味着，每3秒钟全球就会发生一次骨质疏松性骨折。

老年人是高危群体。有数据显示，在全球范围内，50岁以上的群体中，大约三分之一的女性、五分之一的男性都会经历骨质疏松性骨折。

而骨折的后果，通常在老年人中更为严重：

因为所有低创伤性骨折，都可能增加死亡风险。

一项在法国开展的研究数据显示，55岁以上的髋部骨折患者中，大约23.5%的群体会在一年内因为各种并发症死亡。在这个统计中，男性老人一年内死亡率更高，达到了32.9%。

在我国，骨质疏松症带来的危害也不容小觑。

一项在国内开展的数万人研究显示，40岁或以上成年人中，男性骨质疏松症的患病率为5.0%，女性为20.6%。

实际上，在我国，骨质疏松导致的骨折，也正在成为老年人重要的杀手。

一项针对我国骨质疏松症的流行病学研究的数据显示：

骨质疏松导致的髋部骨折，第一年的残疾率高达50%，死亡率高达15%-33%。更糟糕的是，大约28%的女性和37.5%的男性在第2年死亡。

触目惊心的数字，未来或许还将继续增长。

一方面，是因为诊断技术的改进和对疾病的认识提高。医疗环境向好，患者治疗意识提升、医疗诊断水平增加，骨质疏松患者的就诊、确诊数量会随之增长。

另一方面，老龄化趋势更会造成骨质疏松发病率的提升。原因在于两点，其一，随着年龄的增长，男女身体内性激素水平的下降，将会导致骨质疏松的发生；其二，年龄增长带来各种自身免疫等疾病的发生，这些疾病本身以及治疗过程都有可能促进骨质疏松的发生。

显而易见，庞大的需要治疗的患者群体，不得不引起我们重视。

/ 02 / 预防治疗为先，等待一个新希望

幸运的是，随着技术的进步，医学界对于骨质疏松的发病机制已十分清晰。

与我们人体大部分组织一样，骨骼也会“新陈代谢”，循环“更新与修复”的过程。在细胞层面，骨骼细胞新陈代谢的关键角色是“破骨细胞”、“成骨细胞”：

破骨细胞负责吸收旧骨，然后刺激成骨细胞产生胶原蛋白并形成新骨。

简单来说，骨骼的新陈代谢是破骨细胞与成骨细胞协调的过程。而导致骨质疏松的病因，则是两大细胞协调过程的失和。

一旦破骨细胞的工作效率，大幅高于成骨细胞，人体内的骨细胞“供不应求”，从而造成骨质疏松的结果。

得益于明确的发病机制，针对骨质疏松患者的药物已经较多，均为对症下药，核心思路是抑制破骨细胞或者是刺激成骨细胞。

由于庞大的治疗需求，骨质疏松治疗领域重磅炸弹频出。

例如，在针对破骨细胞的疗法中，抑制破骨细胞形成的地舒单抗Prolia，2022年销售额达到36.28亿美元。当前，Prolia销售额还在持续增长，未来有望不断刷新销售记录。

但实际上，Prolia不会是骨质疏松治疗的天花板，因为针对该疾病治疗的探索并未到终点。

一方面，现有疗法受到治疗效果、安全性、依从性等诸多因此限制。比如，刺激成骨细胞的疗法因为治疗效果和安全性问题，一直并非首选，占据主导地位的是抑制破骨细胞的疗法。

但抑制破骨细胞的疗法，包括双膦酸盐等，也会受到副作用等影响，导致患者的依从性较低，持续治疗意愿较差。

另一方面，不管是单纯的抑制破骨细胞，还是刺激成骨细胞，都非长期治疗的最佳治疗选择。

单纯的抑制破骨细胞，只能在一定程度上增加骨密度。因为，破骨细胞数量的减少，也会损害成骨细胞。这导致，治疗效果与时间反比：时间越长，效果持续打折扣。

更重要的一点是，如果患者最初的骨密度本身就很低，那么抑制破骨细胞可能根本无法达到预防骨折的目的。

而单纯的刺激成骨细胞，虽然能够增加骨细胞的增殖；但也会间接刺激破骨细胞，加速骨细胞的“凋零”。刺激成骨细胞疗法的治疗效果，也会随时间推移而减弱。

看到这里，你或许会感到疑惑：问题如此棘手，骨质疏松又该如何治疗呢？

/ 03 / 双管齐下，开启治疗新时代

答案是，“双管齐下”：限制破骨细胞的同时，刺激成骨细胞，达到双效治疗的效果。

安进的Romosozumab就是这样一款创新药。

Romosozumab是一款作用于硬骨素的抗体，通过中和硬骨素，维持了正常wnt信号通路，保持体内有足够的破骨细胞抑制因子去中和破骨细胞分化因子，维持骨稳定。

可以看到，虽然Romosozumab作用于硬骨素，但是最终也是通过RANKL/RANK/OPG信号通路来调节骨密度，以双管齐下的方式达到均衡。

在疗效方面，Romosozumab展现了超过地舒单抗的实力。不过，因为心脑血管的安全性问题，上市过程几经波折。

但即便如此，Romosozumab上市后的销售额依然逐年增长，2022年已超7亿美元，成为下一个重磅炸弹是必然。

Romosozumab的表现，将鼓舞更多药企在这一方向突围。可以肯定的一点是，国内企业也会是该领域的有力角逐者。

实际上，早在2019年，创胜集团就引进了礼来的潜力双靶标机制的抗硬骨素抗体TST002 (Blosozumab)。

TST002具有增强骨合成代谢和抗骨吸收的双重作用，具有快速提升骨骼密度和增加骨骼强度的潜力。

在海外临床中，TST002已展现突出的治疗效果和安全性，国内也延续了这一趋势。日前，创胜集团公布的TST002治疗中国骨密度降低患者的I期临床数据，为我们展示了这一点。

具体来看，该一期临床分为5个组别，包括200、400、800或1200mg TST002剂量组及安慰剂组。

在安全性方面，TST002表现极佳，所有剂量组的整体安全性和耐受性良好。

根据创胜集团口径，临床试验中没有出现剂量限制毒性、严重不良事件、导致剂量调整或死亡的不良事件报告。

并且，TST002所有不良事件均为短暂性事件。这意味着，一旦治疗效果获得监管认可，其在后续上市的过程并不会遇到太大阻碍。

而在治疗效果层面，TST002更是展现了极佳潜力。

接受单剂量TST002治疗后第85天，所有剂量组的患者均显示出具有临床意义的腰椎骨密度增加，较基线平均增加3.52%—5.94%，都超过最小显著差异(2.77%)。相比之下，安慰剂组的腰椎骨密度则只增加了0.3%。

当然，与安慰剂做比较并不足以窥探TST002的实力，与地舒单抗临床数据的对比或许更能窥探其潜力。

如下图所示，接受地舒单抗治疗一年后，患者的腰椎骨密度增幅为5.4%。

也就是说，相比于地舒单抗，TST002不仅具有起效更快的特点，且一针治疗的效果等同于地舒单抗治疗一年的效果。

这些结果无疑表明，TST002具有治疗骨质疏松症的极佳潜力。

/ 04 / 长期攻坚战，期待更多国内药企突围

在国内骨质疏松治疗领域，TST002大概率将成为“变革者”。

TST002能为国内患者带来的，不仅是治疗效果等维度的改善，更包括依从性、可负担性的提高。

出色的1期临床数据表明，TST002具有2-3个月给药一次的潜力。创胜集团也是看到了这点，表示将会在接下来的2期临床中探索长间隔的给药频率。

这意味着，TST002有望解决骨质疏松症患者长期存在的依从性问题。Romosozumab单抗当前在国内开展的临床，给药频率为每月一次。虽然频率已经有所降低，但一年依然需要给药12次；而TST002有望将年给药频次降低到4—6次，甚至更低。

与此同时，TST002更大的意义在于，能够显著降低患者的负担。

Romosozumab作为进口药物，定价需要综合全球定位，通常来说不会太低。这一点，不管是过去的K药、O药，还是当前的DS8201，都是如此。

在美国，Romosozumab年治疗费用为2.19万美元，折合人民币近15万元。很显然，这对于国内患者来说，会是一个较大的负担。

相比之下，国产创新药因为本土产业化等优势，定价通常会更加友好。但更重要的是，创胜集团突出的产业化能力，有望进一步降低TST002的生产成本。

创胜集团子公司奕安济世在2018年就开始从事CDMO业务，长年累月深耕已形成一定的技术优势，高度一体化连续流生物工艺全球领先。

得益于先进、高度一体的连续流生物工艺、改进的细胞株表达系统等综合优势，奕安济世能够实现7g／L的最佳产能。创胜集团的TST001因此产能提高了8倍以上。

在效率提高的同时，奕安济世还通过采用自主品牌培养基等一系列供应商本土化的措施，实现了成本方面的优化。

这意味着，创胜集团有望在保证自身利润率的同时，以契合国民负担水准的价格提供高质量的TST002，最大程度上惠及国内骨质疏松的患者。

若TST002最终在国内获批上市，这将是我国骨质疏松症的新突破。其不仅有助于改善患者的治疗结局和生活质量，也将改写治疗格局。

当然，入局骨质疏松创新药研发的不止创胜集团。期待更多的国内创新药企，坚持以患者临床为导向，给国内患者带来更多治疗新选择，使他们能够告别“脆弱”的过去。

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